元素雜質(zhì)檢測的方法與優(yōu)劣評價(jià)

　　元素檢測方法包括：容量法（滴定）、色譜法（液相色譜）、光譜法（原子吸收、原子熒光、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜）、質(zhì)譜法（電感耦合等離子體質(zhì)譜法）。

　　對上述各方面的評價(jià)：

　　1、容量法：無專屬性，靈敏度差，僅適合于特定元素的含量測定，譬如如補(bǔ)鈣制劑中的鈣元素；

　　2、色譜法（液相色譜）：專屬性較好，但適用面過窄，例如單質(zhì)硫的測定；色譜法可與光譜或質(zhì)譜法聯(lián)用，用于測定不同價(jià)態(tài)的元素，歸根結(jié)底還是屬于光譜或質(zhì)譜法的延伸。

　　3、光譜法

　?。?）原子吸收

　　原子吸收包括火焰法與石墨法，一次僅能測定一種元素，檢測效率極低。另外，樣品前處理復(fù)雜，程序設(shè)定復(fù)雜，受基質(zhì)影響嚴(yán)重，設(shè)備穩(wěn)定性差，惟一的好處就是價(jià)格便宜。

　　火焰法靈敏度低，一般用于含量測定而非雜質(zhì)檢查，火焰法為蠕動泵進(jìn)樣，進(jìn)樣量較穩(wěn)，穩(wěn)定性較好。

　　石墨法靈敏度高，一般用于雜質(zhì)檢查，但石墨法手動進(jìn)樣為用移液槍，一般進(jìn)樣體積為20ul，精密度極差，如果沒有自動進(jìn)樣器，想得到好的數(shù)據(jù)要靠人品爆發(fā)。

　　個人對于原子吸收的看法是，如果不是一流的設(shè)備（一流的設(shè)備價(jià)格堪比ICPOES），就是個應(yīng)付檢查的擺設(shè)。

　?。?）原子熒光

　　原子熒光設(shè)備很可怕，筆者用原子熒光做方法學(xué)（汞元素）準(zhǔn)確度從未成功過，原理簡單易懂，操作受各方面的影響太大，該設(shè)備建議不考慮。

　?。?）電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜（ICPOES）

　　ICPOES重現(xiàn)性好，樣品處理簡單，可進(jìn)高鹽溶液，同時檢測多種元素。缺點(diǎn)為靈敏度差，一般為ppm級或亞ppb級，適用于高濃度的元素或限度很高的元素雜質(zhì)分析，譬如鈉、鉀、鈣等元素的檢測。

　　ICPOES可作為ICPMS的補(bǔ)充，在部分的M/Z處ICPMS法某些元素會存在嚴(yán)重的干擾，ICPOES在某些譜線處靈敏度可超過ICPMS，且干擾小，譬如鈣元素的測定。

　　4、電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICPMS）

　　ICPMS在良好方法開發(fā)的基礎(chǔ)上可以檢測所有ICPOES的元素，采用蠕動泵或真空吸入進(jìn)樣，靈敏度高，精密度相對較好，樣品處理簡單，可以檢測到ppb或ppt級。

　　原子吸收（石墨法）與原子熒光（測汞）測定數(shù)據(jù)存疑，建議檢查其原始記錄、日志與審計(jì)追蹤，并監(jiān)督其重復(fù)部分方法學(xué)試驗(yàn)過程（準(zhǔn)確度試驗(yàn)），確定是否有作假行為。

　　元素雜質(zhì)分析建議采用ICPMS法，無需購買其他設(shè)備，下文均以ICPMS法為研究對象，若有溝通ICPOES法（包括ICPOES加氫化物發(fā)生法）的，可私下單獨(dú)討論。

　　四、元素雜質(zhì)研究的流程

　　1、根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則（譬如ICHQ3D）或各元素的藥理毒理數(shù)據(jù)文獻(xiàn)確定或計(jì)算各元素的限度，每一種元素的限度的來源均有依據(jù)。

　　2、確定供試品的前處理方法并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。并根據(jù)各供試品的性質(zhì)選擇合適的前處理方法。

　　3、對每一種元素雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)方法學(xué)驗(yàn)證，內(nèi)容包括系統(tǒng)性能測試與調(diào)諧報(bào)告、穩(wěn)定性、精密度、線性、靈敏度、準(zhǔn)確度、重復(fù)性，技術(shù)要求與可接受限度應(yīng)嚴(yán)格按照相應(yīng)通則（EP：2.2.58.INDUCTIVELY COUPLED PLASMA-MASS SPECTROMETRY；USP：107-233-ELEMENTAL IMPURITIES-PROCEDURES）執(zhí)行。

　　4、用經(jīng)過驗(yàn)證的方法對供試品溶液各元素進(jìn)行檢測。

　　五、樣品的前處理方法

　　鑒于ICPMS對上機(jī)溶液的特殊要求，必須為酸溶液（堿性溶液會腐蝕霧化器與矩管），且有機(jī)物含量需盡量低（影響汽化，增大基質(zhì)效應(yīng)，污染錐），因此除少數(shù)含有機(jī)物量小的溶液可以酸化直接上機(jī)，其他一般要消解（液體需要蒸干）的前處理（痕量檢測不要有趕酸步驟，會導(dǎo)致元素?fù)p失或基質(zhì)不統(tǒng)一），以除去有機(jī)物并滿足上機(jī)要求。

　　1、消解法

　　消解法為最常用的處理方法，藥品一般為有機(jī)物，消解法一般為濕法酸消解，消解用溶劑一般為硝酸與過氧化氫溶液。濕法酸消解方法包括開口消解法與密閉消解法。

　　開口消解法適用于需消解的樣品量大，一次性難以消解完全，消解用溶劑不斷的揮發(fā)，需要不斷的添加硝酸，直至完全消解完全。缺點(diǎn)為：（1）時間長，用酸量大，污染嚴(yán)重（二氧化氮的紫色煙霧）；（2）受酸質(zhì)量影響大，硝酸中含有的微量金屬元素（硝酸本身即有本底）濃縮后會影響檢測；（3）揮發(fā)性元素將在消解過程中大量損失（如汞、砷等）；

　　密閉消解為將樣品密封在惰性容器中，采用高溫高壓使樣品分解為二氧化碳與水的過程。優(yōu)點(diǎn)為元素?fù)p失小，消解效率高。密閉消解為最常用的處理方法。

　　2、熾灼法

　　類似于熾灼殘?jiān)鼨z查。優(yōu)點(diǎn)為可一次性處理大量的樣品，缺點(diǎn)為可揮發(fā)元素將損失殆盡。因此，藥典中的以熾灼殘?jiān)鼮榛A(chǔ)的重金屬檢查法存在嚴(yán)重缺陷，并不能作為元素檢測的補(bǔ)充。熾灼法可用于穩(wěn)定的、限度高的元素，譬如鈣、鎂等。

　　3、提取/萃取法

　　除去有機(jī)物的方法有很多，譬如用固相萃取小柱去掉有機(jī)物，用酸堿反應(yīng)除掉有機(jī)物等。

　　4、稀釋法

　　在設(shè)備靈敏度符合要求且對儀器的損害可接受的前提下對供試品進(jìn)行大量稀釋，使符合檢測要求。